上文提到长尾景虎无法攻克后北条氏的小田园城，在鹤冈八幡宫举行了关东管领就职仪式，接受上杉宪政的“上杉”姓和“政”字改名为上杉政虎（同年十二月又受将军足利义辉赐予一字而称“辉虎”），率军回到了越后。
永禄四年（1561）夏，爆发了第四次川中岛会战（八幡原之战）。此战也是上杉武田两军投入最多，损失最惨重的一站，双方均主动了王牌骑兵部队，成为日本"安土桃山"时代最大规模的一次骑兵交锋。上杉谦信驻军妻女山，与海津城的武田信玄对峙了十日，武田军在优势兵力下采用了军师山本勘助的啄木鸟战法，由高坂昌信、马场信房、真田幸隆等率一万两千迂回夜袭妻女山，武田信玄本阵八千人则守候于山前的八幡原等待合击上杉军。谦信探知武田军动向，派甘粕近江率数千人镇守妻女山，亲率一万两千人下山直扑武田本阵，八千武田军对上杉军““车悬之阵”殊死抵抗，武田信玄之弟信繁掩护兄长战死，上杉军士气大振继续猛攻信玄。而攻击妻女山的别动队却遭到甘粕队的阻挡，一时无法回援。武田军谱代猛将诸角虎定战死，信玄接连失去弟弟和重将悲愤不已，山本军师十分自责突入敌军之中战死。
传说谦信甚至单骑突入到信玄面前砍伤了他，不过实情按史书《上杉年谱》中讲述，这位武士是上杉谦信的“影武士”荒川伊豆守，史书《北越军记》中记载遭突袭的也是信玄的影武士，后世为了故事精彩而杜撰成谦信。危机时刻别动队终于杀回，对上杉军的侧翼发起猛烈攻击，迫使上杉军往川中岛北部撤退。
荒川伊豆守
这一战虽然武田军惨胜，但双方皆伤亡惨重，一般战役的伤亡人数很少超过四分之一，一旦超过就会士气动摇而崩溃。可是上杉军阵亡三千一百多人，伤兵六千人，伤亡率高达百分之八十四。武田军战死四千五百多人，受伤超过一万两千多人，伤亡率高达百分之八十八。两军伤亡如此之大却没有崩溃，可看出两位主将顶尖的统御能力。因此战双方实力大损，再没有一统日本的机会。
永禄六年（1563），上杉辉虎再次兵发关东，攻击背叛联军转投北条的常陆土浦城主小田氏治，上总的里见义尧派其子义弘和太田资正出兵协助辉虎。资正暗中联络江户城主太田康资，邀他加入上杉阵营离弃北条。康资是太田道灌嫡系子孙，对后北条氏早就不满，于是双方商定，等北条氏康出兵救援小田氏时，他立即切断后北条军的退路。
此事被氏康的风魔忍者探知，太田康资计划败露，逃往岩付太田资正处。为了接应康资，太田、里见联军匆忙西进，列阵于国府台地区。爆发力第二次国府台合战。此战里见联军本来占据上风，结果得意忘形重蹈了当年两上杉的覆辙，在庆功宴中被北条氏康突袭大败。
氏康夜袭
上杉辉虎亲率八千大军攻向下总臼井城，支援此战败北而势力转微的里见氏。臼井城守将原胤贞率兵顽强抵抗，北条氏政（氏康之子）又派遣松田康乡前来支援，最终在两军合击之下，上杉军兵败撤回越后。两年后，永禄九年（1566），辉虎再度攻打臼井城，臼井城守将原胤贞利用雨季下总的特殊地貌使上杉军无法顺利攻城，主家千叶胤富又亲率援军救援，终令越后之龙再度败北而去。根据《小田原市史》记载，上杉军在这次臼井城之战中战死和受伤人数加起来在五千人以上，这两次臼井城之战，上杉军都损失惨重。可看出川中岛合战后上杉军战力大幅下降。
更要命的是因为这两次大败，下总结城氏、下野小山氏、皆川氏、武藏成田氏等等一大片之前依附于上杉谦信的关东豪族，全部转投北条麾下。而辉虎的重臣、上野厩桥城主北条高广又重新反叛也倒向了北条。关东形势大变，北条氏成为了真正的霸主。
而福无双至，祸不单行。同年北条氏盟友武田信玄攻落了上野重镇箕轮城，连续攻灭白井长尾、总社长尾氏，上杉家在关东的势力圈大幅缩水。上杉家双线作战陪感不支时，老天帮了谦信一把，武田家突然单方面背盟攻打昔日的盟友今川氏，骏相甲同盟的另一端北条氏坚持原则站到了今川一边。北条氏康致信上杉谦信和好，结成了短暂的越相同盟，为表诚意北条家让渡部份上野领地于上杉家，两家共同攻打武田信玄。
元龟三年（1572）四月。谦信率领八千大军出兵信浓（连年征战兵员不足巅峰一半），在长沼城进行纵火后，布阵在川中岛。驻守信浓的信玄之子武田胜赖闻报亲率八百人迎战越后之龙。谦信被后辈胜赖的勇猛胆识所慑服，不敢与其交战，引兵退去。因为匆忙撤退，其殿后部队遭到胜赖部队的追击死伤不少。作者和织田信长的看法一致，胜赖强于武田信玄，具体请看作者以前介绍胜赖的作品（人物5武田胜赖）有详细见解。
胜赖追击谦信
因织田信长制霸近畿后放逐幕府将军足利义昭之举引起谦信极大不满，认定信长是天下动乱的祸首，谦信应义昭之邀准备上洛再兴将军家。为此上杉军攻入了越中、能登两国。越中、能登原本都是守护畠山氏的领国，但实权早已旁落入重臣手中。重臣之间明争暗斗，能登处于极度混乱状态。天正四年（1576年），上杉军平定了越中，扶持畠山义春回能登国继位被畠山七人众反对，谦信发兵两万攻入能登。但在加贺河北郡中条村遭到当地土豪袭击，以事出突然上杉军战死一千余人，此战为上杉谦信一生当最憋屈的败战。
愤怒的谦信休养整顿后，再度攻入能登，接连攻下诸城进而包围了七尾城，因北条氏政出兵上野而被迫撤军。来年上杉军再度出兵包围七尾。七尾城中长连龙向织田信长求援。谦信接到了探报，以柴田胜家为总大将的四万织田大军从加贺出阵支援能登畠山家。谦信为了速战速决，暗中派人拉拢城中的游佐续光、温井景隆等发动叛乱，诛杀了长氏一族，七尾城陷落。
根据史料《长家家谱》记载，织田军在布阵加贺水岛时得知七尾城陷落，且长氏父子兵败身亡后，撤军而还没有和上杉军发生交战。至于盛传的上杉谦信在加贺手取川大败织田军的故事。其实是江户时代中晚期以后才出现的稗官野史，并非是正史。
天正六年（1578）正月，上杉谦信下达了关东征讨的总动员令，在后世的军记物常说上杉谦信是待越后积雪溶化后进京与信长决战，但根据谦信和结城家的文书记载，上杉军的动员应是进兵关东无误。即将出阵前的三月九日，上杉谦信突然昏倒于厕所失去知觉。最大的可能是烟酒过量，谦信是战国有名的酒豪，甚至骑在马上也要饮酒（“马上杯”），饮酒过量而造成的脑溢血。四日后于天正六年三月十三日与世长辞，年四十九岁。
上杉谦信
上杉谦信终其一生没有近过任何女色，没有娶过妻，更没有纳过妾，这在战国武将中是非常罕见的现象。对此有很多说法，普遍的说法，是说谦信笃信佛教真言宗而不近女色，初次上洛即由彻岫宗久大师授以“宗心”的戒名，从此以僧侣自居。还有野史传说，谦信多次前往近卫宅邸学习歌道，就此得遇绝姬一见钟情。有意拉拢谦信的稙家父子主动开口，商定了婚姻但不久绝姬却因病夭亡，据说此为谦信的初恋，因心伤从此绝口不提娶妻之事。
还有个最奇葩的说法，乃是谦信实为女子。因兄长体弱无才，为了长尾家的安泰而以男性武将的身份示人，因此没有婚娶，只收了四名养子。因谦信于川中岛会战时，每个月都要消失一段时间，很多人认为原因是痛经。此外，《当代记》记载谦信死于“大虫病”，有说法指出日语“大虫”为“月经”之隐语，因此解为更年期综合症。但在日本战国时代思想还很封建，不可能以女子身份继承名门上杉和接任“关东统领”，所以作者关于谦信是女性的说法并不认可。
当初上杉家宿敌北条氏康死前曾对其子氏政言：“晴信、信长之辈，都是说一套，做一套，不足以托赖。然而辉虎殿下不同，受人之请，必忠人之事。我死后，诸国中你可以依靠的，舍此无人。”可以看出谦信优越的外交声誉相对比武田信玄给胜赖留的烂摊子天差地远。
同时谦信的汉语造诣极高，有大量汉诗流传于世，因此被认评为文武兼优的名将。攻陷能登国七尾城时写下日本至今最有名的赏月汉诗《于能登对月有感，九月十三夜阵中》：“霜满军营秋气清，数行过雁月三更，越山并得能州景，遮莫家乡忆远征。”